Depardieu je začel igrati v 70. in zgodnjih 80. letih minulega stoletja. Postal je eden od vodilnih francoskih filmskih igralcev. V filmu Ženska iz sosednje sobe Francoisa Truffauta je nastopil poleg Fanny Ardant in prvič opozoril nase.

Za vlogo v Truffautovem filmu Zadnji metro je prejel svojega prvega cezarja za najboljšega igralca.

Poleg igralskih vlog v skoraj 60 filmih je Depardieu tudi režiral, ima tudi lastno producentsko hišo DD Productions.

Lani je izšla knjiga Monster (Pošast), v kateri igralec razmišlja o življenju ter pretresa skoraj pol stoletja, preživetega na odru in televizijskih ekranih. V knjigi je med drugim zapisal, da se v iskanju čutnosti pogosto obrača h Koranu, sveti knjigi islama.

V občasno temačni knjigi Depardieu veliko razmišlja tudi o svojih odnosih v filmski industriji in najljubših avtorjih ter se pogosto ozira k smrti. "S smrtjo nimam težav," je navedel za oskarja nominirani igralec in sklenil: "Vsak dan, vsako uro, vsak trenutek morate živeti."

Razmišlja o ljudeh in srečanjih, ki so ga zaznamovali kot človeka in igralca, vrne se tudi v čas revnega otroštva in v čas, ko je odkril gledališče. Zaradi minulega burnega življenja je priznal, da ni več tako brezskrben, kot je bil pred 20, 30 leti.