Claudio Cardinale je odkril italijanski producent Franco Cristaldo, potem ko je po zmagi na tunizijskem lepotnem tekmovanju leta 1957 odpotovala na Beneški filmski festival. Bil je njen mentor, kasneje tudi soprog. Debutirala je z manjšo vlogo v filmu Goha (1958), ena najbolj prepoznavnih igralk v Italiji pa je postala po zaslugi filmov Rocco in njegovi bratje (1960), Dekle s kovčkom (1961), Leopard (1963), Cartouche (1962) in Fellinijeve drame Osem in pol (1963).
Od leta 1963 naprej je postala bolj znana tudi v ZDA in Veliki Britaniji, in sicer z vlogo v Rožnatem panterju. Nato je zaigrala v hoolywoodskih filmih, kot so Blindfold (1965), Lost Command (1966), Profesionalci (1966), The Hell with Heroes (1968), ter v ikoničnem vesternu ameriško-italijanske produkcije v režiji Sergia Leoneja Bilo je nekoč na divjem zahodu (1968), v katerem se je ob Jasonu Robardsu, Charlesu Bronsonu in Henryju Fondi proslavila z vlogo nekdanje prostitutke Jill McBain.
Konec 70. let je hollywoodski filmski karieri obrnila hrbet in se zopet vrnila k italijanskim in francoskim filmom. V več kot šestih desetletjih je ustvarila več kot 135 vlog, a se še ne namerava ustaviti, je zagotovila v nekaterih zadnjih intervjujih. Znano je sicer, da si nikoli ni želela postati igralka, s Cristaldijem je začela sodelovati, ker ji je obljubil pomoč, ko je zanosila, potem ko jo je na poti iz šole pri 17 letih posilil neznani moški.
Claudia Cardinale, ki živi v Parizu, se še danes omenja kot ena najlepših italijanskih igralk vseh časov in postavlja ob bok zapeljivkam, kot so Sophia Loren, Elizabeth Taylor, Marilyn Monroe in Gina Lollobrigida.
Med številnimi nagradami velja omeniti častnega zlatega leva, ki ga je prejela leta 1993 na Beneškem filmskem festivalu, ter častnega zlatega medveda z Berlinala leta 2002. Takrat je med zahvalnim govorom dejala, da je imela veliko srečo, da je sodelovala z najpomembnejšimi igralci, ki so zaslužni za njen uspeh. Poudarila je, da ne obžaluje življenja v filmskem svetu, v katerega je zašla po naključju.